Laatua jatkuvatoimisella valmistuksella

Jatkuvatoimisella valmistuksella voidaan tuottaa laadukkaampia tabletteja pienemmällä jätemäärällä ja nopeammin kuin eräperusteisella valmistuksella, mutta valmistajien täytyy vielä ratkaista lääke-erien jaotteluun ja materiaalien jäljitettävyyteen liittyviä kysymyksiä.

Jatkuvatoimista valmistusta hyödynnetään paljon eri teollisuuden aloilla, mutta farmasian alalla vielä varsin vähän. Lääkkeiden valmistus on perinteisesti ollut eräperusteista, jolloin kaikki yksittäisen erän materiaalit käsitellään yksi valmistusvaihe kerrallaan.

– Vuosi sitten myyntiluvallisia jatkuvatoimisella prosessilla valmistettuja lääkkeitä oli markkinoilla alle kymmenen. Uskoisin, että tilanne ei ole juuri muuttunut, farmasian tohtori Anssi-Pekka Karttunen sanoo.

Karttunen väitteli joulukuussa Itä-Suomen yliopistossa jatkuvatoimisesta tablettien valmistusprosessista. Väitöskirjassaan hän vertasi prosessia nykyisin käytössä olevaan eräperusteiseen valmistusprosessiin ja tutki menetelmiä, joilla materiaalien etenemistä linjastolla voidaan seurata.

Tasaisempi laatu ja vähemmän jätettä

Lähtökohdat tutkimukselle luotiin jo vuonna 2013, kun Itä-Suomen yliopisto, VTT ja Savonia-ammattikorkeakoulu kehittivät Euroopan ensimmäisen jatkuvatoimisen linjaston tablettien valmistukseen. Samaa linjastoa hyödynnettiin myös Karttusen väitöskirjassa.

Tutkimuksen mukaan jatkuvatoimisella valmistuksella on useita etuja verrattuna eräperusteiseen valmistukseen.

– Tiettyjä perustavanlaatuisia eroja on valmistuslaitteiston pienempi ko­ko. Myös koko tuotantoketju raaka-aineesta valmiiksi tabletiksi lyhenee oleelli­sesti, Karttunen sanoo.

Jatkuvatoimisen valmistusprosessin etu on myös reaaliaikainen analytiikka. Tuotteen laatua seurataan koko ajan, ja poikkeamien sattuessa on mahdollista hylätä vain tietty osa erästä. Eräperusteisessa valmistuksessa joudutaan vastaavassa tilanteessa yleensä hylkäämään koko erä, eli jatkuvatoiminen valmistus vähentää syntyvän jätteen määrää.

Jatkuva analytiikka mahdollistaa myös hylkäämisen automatisoinnin, jolloin se osa erästä, joka ei täytä laatukriteereitä, voidaan hylätä tuotannosta ilman, että koko tuotantoprosessi katkeaa.

Erät täytyy pystyä määrittelemään

Vaikka monet seikat puoltavatkin siirtymistä jatkuvatoimiseen valmistukseen, on prosessissa vielä vaiheita, jotka valmistajien tulee ratkaista ennen kuin tuotanto voidaan siirtää eräperusteisesta jatkuvatoimiseen.

Laki edellyttää, että tuotannon materiaalivirran tulee olla jaettu eriksi, jotta lääke voidaan vapauttaa myyntiin. Siihen millä tavoin erät jaetaan, ei ole olemassa suoria vaatimuksia.

– Erien jakaminen voi perustua aikaan, eli esimerkiksi kymmenen tunnin valmistus kattaa yhden erän, tai sitten erä voi olla tietty valmistunut määrä tuotetta. Kun erän määrittelyn kriteerit on perusteltu myyntilupaan, eräkoko voi vaihdella tarpeen mukaan, Karttunen sanoo.

Erän laatu varmistetaan prosessinaikaisella jatkuvalla analytiikalla, joten valmistuksen jälkeen erä voidaan suoraan vapauttaa myyntiin.

– Voi olla, että joitakin analyysejä tehdään vielä jälkikäteen. Esimerkiksi dissoluutiokoe tehdään tyypillisesti jälkikäteen, ellei reaaliaikaiseen analytiikkaan ole pystytty tekemään jotain surrogaattimittausta, joka antaa saman tuloksen kuin dissoluutiokoe.

Valmistajan pitää myös pystyä osoittamaan materiaalin jäljitettävyys, eli milloin esimerkiksi lääkeaine ilmaantuu väli- tai lopputuotteeseen. Tähän hyödynnetään niin kutsuttua viipymäaikajakaumaa (RTD, residence time distribution). Viipymäaikajakauma vaihtelee aina käytettyjen lääke- ja apuaineiden mukaan, mutta siihen vaikuttavat myös linjaston ominaisuudet, kuten sekoittimien nopeus tai valmistusnopeus. Valmistajan tulee selvittää nämä asiat ennen kaupallista valmistusta.

Suurin potentiaali uusissa tuotteissa

Siirtyminen eräperusteisesta valmistuksesta jatkuvatoimiseen edellyttää myös investointeja, vaikka joitakin olemassa olevista laitteista voidaankin hyödyntää osana uutta linjastoa. Esimerkiksi itsessään jatkuvatoiminen tablettikone tai rullapuristin eli kuivarakeistin voidaan sopivilla välikappaleilla liittää uuteen linjastoon.

– Jatkuvatoimisen valmistamisen suurin potentiaali on siinä, kun lähdetään tekemään täysin uutta tuotetta. Jos on hyvin toimiva erävalmisteinen tuote, ei välttämättä ole tarvetta ja hyötyä lähteä tätä muuttamaan, Karttunen korostaa.

Eräperusteisen valmistuksen ongelmaksi saattaa muodostua esimerkiksi joidenkin jauheseosten heikompi valuvuus suorapuristusprosessissa. Karttusen väitöstutkimuksessa parasetamoli toimi esimerkkinä huonosti valuvasta lääkeaineesta. Tutkimuksen perusteella voitiin osoittaa, että eräperusteisessa valmistuksessa tablettien paino ja lääkeainepitoisuus vaihtelivat enemmän kuin jatkuvatoimisella prosessilla.

– Tämän perusteella ei voi vielä tehdä yleistyksiä, mutta tutkimuksen perusteella jatkuvaperusteinen valmistus voi tuoda etuja tiettyjä haastavia formu­laatioita valmistettaessa. Eräperusteinen valmistus voi olla erityisen haastavaa paljon lääkeainetta sisältäville tableteille, jos lääkeaine on huonosti valuva eikä tätä voida kompensoida formulaation apuaineilla.

Jatkuvatoiminen lääkkeenvalmistus kiinnostaa niin tutkijoita kuin valmistajia. Julkaisuja on jo muun muassa jatkuvatoimisesta kylmäkuivauksesta.

– Suomessa jatkuvatoimista lääkkeenvalmistusta ei käsittääkseni vielä ole, mutta isot farmasian alan yhtiöt kehittävät näitä prosesseja parhaillaan.

Anssi-Pekka Karttunen

Valmistui proviisoriksi vuonna 2012 Itä-Suomen yliopistosta ja työskenteli Orion Pharman Research Scientistina vuosina 2012–2015. Hänen väitöskirjansa The journey to continuous tablet manufacturing – From the effects of material properties to material tracking and residence time distribution tarkistettiin Itä-Suomen yliopiston terveystieteiden tiedekunnassa 13.12.2019.

Aiotko hankkia lääkehoidon arvioinnin asiantuntijuuden?