Tehokkuuden ennustaminen estää turhia syöpälääkekokeita

Maksa- ja haimasyöpä todetaan hoidon kannalta usein liian myöhään. Tehokkuuteen vaikuttavien vuorovaikutustekijöiden löytäminen mahdollistaa aiempaa toimivamman hoidon kehittämisen potilaille.

Proviisori Tatu Pantsarin huhtikuussa tarkistettu väitöstutkimus käsitteli uusien kehitteillä olevien maksa- ja haimasyöpälääkkeiden mahdollisia vaikutuskohteita sekä niihin liittyviä tehokkuusongelmia alkuvaiheen lääkeainekehityksen näkökulmasta. Tehokkuuden aikaansaaminen edellyttää tärkeiden proteiinien välisten vuorovaikutusten tunnistamista. Kun tehokkuus ymmärretään ja ennustetaan laääkeainekehityksen alkuvaiheessa, voidaan estää turhien lääkeainemolekyylien testausta kalliissa potilaskokeissa.

Tilausta uusille lääkeaineille

Joka vuosi yli tuhat suomalaista sairastuu haimasyöpään ja vajaa 500 maksasyöpään. Ongelma näiden molempien syöpien kohdalla on ollut niiden myöhäinen toteaminen, jolloin saatavissa olevat hoidot eivät ole osoittautuneet toimiviksi.

Vaikeahoitoisiin kiinteisiin kasvaimiin ei ole onnistuttu kehittämään tehokasta hoitovaihtoehtoa. Suhteellinen 5-vuotis­elossaololuku esimerkiksi duktaalisen adenokarsinooman kohdalla on ainoastaan hieman yli viisi prosenttia. Syöpäjärjestöjen viimeisimmän tilastotiedon mukaan molempiin syöpiin menehtyy yhteensä lähes 1 600 suomalaista vuodessa.

Haimasyöpätapausten määrä on toistaiseksi tuntemattomasta syystä kasvussa. Haimasyövän syntyyn vaikuttavia tekijöitä ei tarkkaan tunneta, mutta vaikuttaviksi tekijöiksi ollaan epäilty muun muassa kroonista haimatulehdusta, diabetesta, ruokavaliota ja miesten tupakointia.

Maksasyöpäpotilaista valtaosa on miehiä, ja kasvain todetaan potilaalla useimmiten sattumalöydöksenä. Suurin riskitekijä sen syntyyn on maksakirroosi ja muut maksasairaudet. Myös diabeteksen, korkean iän ja tupakoinnin on todettu lisäävän jonkin verran sairastumisen riskiä. Liikalihavuuteen ja diabetekseen liittyvät rasvamaksatulehdukset ovat yleistymässä. Tulehdus saattaa johtaa maksakirroosin kehittymiseen ja kasvattaa riskiä sairastua myöhemmin maksasyöpään. Maksasyövän kohdalla hoito sekä taudin ennuste riippuvat kasvaimen levinneisyydestä.

Kahden tutkimusmenetelmän yhdistäminen

Lääkeainekandidaatteja tiettyyn lääkevaikutuskohteeseen, kuten proteiiniin, voidaan etsiä tietokoneavusteisen lääkesuunnittelun avulla. Molekyylien rakenneaktiivisuussuhteita voidaan mallintaa tunnettujen aktiivisten molekyylien avulla ja ennustaa, kuinka aktiivisia uudet suunnitellut molekyylit tulisivat olemaan.

Uusien aktiivisten molekyylien etsimiseen ja johtomolekyylien ominaisuuksien parantamiseen voidaan hyödyntää kohdeproteiinin tietokonemallia. Sitä voidaan käyttää virtuaaliseulontaan, jossa molekyylitietokannoista voidaan etsiä uusia johtomolekyylejä. Tietokonemalli soveltuu proteiinin sitoutumispaikan rakenteen tutkimiseen. Sen avulla voidaan tutkia lisäksi sitoutuvien molekyylien vuorovaikutusta kyseisen proteiinin kanssa. Molekyyleille, jotka sitoutuvat reseptoriin, pystytään rakentamaan kolmiulotteisten rakenneaktiivisuussuhteiden malli.

Pantsarin havaintojen mukaan tietokoneavusteisen lääkesuunnittelun yhdistäminen kokeellisen datan kanssa alkuvaiheen lääkeaineen kehitysprosessissa auttaa löytämään olennaiset tehokkuuteen vaikuttavat vuorovaikutustekijät. Samalla se mahdollistaa tehokkaamman hoidon kehittämisen maksa- ja haimasyöpäpotilaille, joiden nykyinen ennuste on erittäin huono.

Kriittisten vuorovaikutusten tunnistaminen

Väitöstutkimuksessaan Pantsar arvioi kolmen eri lääkeainekohdeproteiinin osalta mahdollisia farmakodynaamisia tehokkuusongelmia.

Tutkimuksessa havaittiin, että yksipuolinen lähestymistapa lääkeainekehityksen alkuvaiheessa, jossa lääkeaineen vaikutuksen arviointi perustuu ainoastaan yhteen mittariin, kuten entsyymiaktiivisuuteen, johtaa useimmiten tehottomuuteen potilaskokeissa.

Useimmilla potentiaalisilla lääkeainekohdeproteiineilla on kymmeniä eri proteiineja, joiden kanssa ne ovat eri tavalla vuorovaikutuksissa ja välittävät solutasolla signaaleja eteenpäin. Olennaista on tunnistaa näistä kymmenistä vuorovaikutuksista kriittisimmät kussakin tapauksessa ja keskittyä niihin. Tietyntyyppisessä maksasyövässä Pantsarin tutkimalla Aurorakinaasi A-proteiinilla ne ovat kinaasiaktiivisuus ja vuorovaikutus MYC-proteiinin kanssa, joka ei ole riippuvainen edellä mainitusta kinaasiaktiivisuudesta.

Väitöstutkimuksessa tarkastelun kohteena oli kolme proteiinia, joihin uusia lääkeaineita voidaan kohdistaa maksa- ja haimasyövän hoidossa. Tutkituilla lääkeainekohteilla todettiin olevan paitsi yksilöllisiä myös yhteisiä lääkeaineiden farmakodynaamista tehokkuutta häiritseviä piirteitä. Tutkituilla lääkeainekohteilla todettiin yhteisenä piirteenä proteiinien välisiä vuorovaikutuksia, jotka eivät olleet sidoksissa niiden entsymaattiseen aktiivisuuteen.

Lääkeaine-ehdokkaiden tehon arviointi

Tehokkuuden saavuttaminen edellyttää tärkeiden proteiinien välisten vuorovaikutusten tunnistamista lääkeaineen suunnitteluprosessin aikana.

Useimmiten lääkeaine-ehdokkaiden tehon arviointi perustuu kohteen entsymaattiseen aktiivisuuteen vaikuttamisen perusteella. Todellinen tehokkuus ei tule kuitenkaan esille ainoastaan yhtä vaikutustapaa, kuten vaikka kinaasiaktiivisuuden estoa, mittaamalla.
Jotta tehokkuutta voidaan ymmärtää ja ennustaa, tulee lääkeainekohde käsittää dynaamisena kokonaisuutena.

› Tatu Pantsarin väitöskirja Designing effective lead molecules against solid tumors with inadequate treatment options, the efficacy problem tarkastettiin huhtikuussa 2018 Itä-Suomen yliopiston terveystieteiden tiedekunnassa.

Katse alkuvaiheen lääkeainekehitykseen

Tatu Pantsarin tutkimusaihe on tärkeä tehokkaiden hoitomuotojen kehittämisen kannalta.

Tatu Pantsarin mukaan tutkimusaiheen haasteellisuus motivoi häntä jokapäiväisessä työssä, sillä toistaiseksi kukaan ei ole vielä tähän mennessä onnistunut kehittämään tehokasta lääkeainetta maksa- ja haimasyöpäkasvaimiin. Uuden lääkeaineen saaminen markkinoille on kuitenkin tällä hetkellä kalliimpaa kuin koskaan aiemmin.

– Mikäli alkuvaiheen lääkeainekehitykseen panostamalla saadaan tulevaisuudessa vähennettyä turhia kliinisiä kokeita, silloin puhutaan kymmenien, jopa satojen miljoonien säästöistä yhdessä lääkeainekehitysprojektissa. Tämän voisi olettaa laskevan syöpälääkkeiden hintoja, mutta tämä saattaa realisoitua käytännössä vasta 10–20 vuoden päästä, Pantsar sanoo.

Pantsarin tutkimus jatkuu tällä hetkellä aktiivisesti Tübingenin yliopistossa Saksassa, jossa tietokoneavusteisella lääkeainesuunnittelulla on täydentävä rooli useissa eri lääkekehitysprojekteissa. Mikäli läpimurto tapahtuu jonkin lääkeainekohteen kanssa, markkinoille lääkettä jouduttaisiin odottamaan jopa kymmenen vuotta.

Oletko saanut esihenkilöltäsi tukea työn kuormittavuuden hallintaan?